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    基因療法逆轉自閉癥相關腦類器官突變的影響
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    基因療法逆轉自閉癥相關腦類器官突變的影響
    * 來源 : University of California - San Diego * 作者 : admin * 發表時間 : 2022-05-05 * 瀏覽 : 0

    現有的皮特-霍普金斯綜合癥小鼠模型不能準確地模擬患者的神經特征,所以加州大學圣地亞哥分校的研究小組創造了一個人類研究模型。利用干細胞技術,他們將患者的皮膚細胞轉化為干細胞,然后發展成三維的腦類器官,或“迷你大腦”。

    對大腦類器官的初步觀察顯示,TCF4基因突變的樣本與對照樣本在結構和功能上存在大量差異。

    “即使沒有顯微鏡,你也能分辨出哪個類腦器官發生了突變,”資深研究作者Alysson R. Muotri博士說,他是加州大學圣地亞哥醫學院的教授,加州大學圣地亞哥分校干細胞項目主任和桑福德再生醫學聯盟的成員。

    TCF4突變的類器官實質上比正常的類器官小,而且許多細胞實際上不是神經元,而是神經祖細胞。這些簡單的細胞本應繁殖,然后成熟為專門的腦細胞,但在突變的類器官中,這一過程的一部分出現了問題。

    一系列實驗表明,TCF4突變導致下游的SOX基因和Wnt通路失調,這兩個重要的分子信號引導胚胎細胞增殖、成熟為神經元并遷移到大腦中正確的位置。

    由于這種失調,神經前體細胞不能有效地繁殖,從而產生較少的皮層神經元。成熟為神經元的細胞不像正常細胞那樣容易興奮,而且經常聚集在一起,而不是排列成精細的神經回路。

    這種非典型的細胞結構擾亂了變異的腦類器官的神經活動流動,作者說,這可能會導致認知和運動功能受損。

    “我們驚訝地發現,這樣的重大發展問題在所有這些不同的尺度,它讓我們知道我們能做什么來解決這些問題"。

    研究小組測試了兩種不同的基因治療策略來恢復腦組織中的功能性基因。這兩種方法都有效地提高了TCF4水平,并以此在分子、細胞和電生理尺度上糾正了皮特-霍普金斯綜合征的表型。

    Muotri說:“事實上,我們可以糾正這一基因,整個神經系統甚至在功能水平上重建自己,這是令人驚訝的?!?/p>

    Muotri指出,這些基因干預發生在大腦發育的產前階段,而在臨床環境中,兒童將在幾年后得到診斷和治療。因此,臨床試驗必須首先確認以后的干預是否仍然安全有效。該團隊目前正在優化他們最近獲得許可的基因治療工具,為這樣一個試驗做準備,在這個試驗中,脊髓注射基因載體有望恢復大腦中的TCF4功能。

    Muotri說:“對于這些孩子和他們的親人來說,任何運動認知功能和生活質量的改善都值得一試?!?/p>

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